Mindstate Design Labs 宣布已经获得美国 FDA 和欧洲药品管理局对于迷幻药化合物 MSD-001 在人体受试者中进行一期临床试验的批准。该药物是公司配制的 5-MeO-MiPT，由已故化学家 Sasha Shulgin 创造。
Mindstate 的联合创始人兼 CEO Dillan DiNardo 将 MSD-001 描述为一种基底物质，可以与其他药物结合，针对大脑中精确的 5-HT 受体，创造一种新的迷幻药物类别。由于它能够高度特异性地选择受体，DiNardo 表示 MSD-001 可以最小化广泛的精神活性效果，创造定制的意识状态。DiNardo 在 X 上发布的一份公告中写道：
“我们的第一系列精神药物效果建立在 Shulgin 迷幻药 5-MeO-MiPT 的单一基础配方上，通常称为 moxy——‘迷幻豆腐’。在标准化的临床剂量下，会有一些基本的迷幻效果，但不会有神秘的体验、实体、幸福的无定形空虚或沉浸式记忆回放。5-MeO-MiPT 是一块白板，可以在其上描绘无限的可能性。”
根据 DiNardo 的说法，Mindstate 正利用 AI 工具开发已知药物的组合，这些药物结合 5-MeO-MiPT，可以作用于特定的大脑区域，并同时激活 5-HT 通路。他表示，这种方法将使公司的科学家能够设计出生成精确情绪、认知和感知的化合物，并生产出选择性和可设计的下一代迷幻药物。“所以我们有点跨越了 5-HT2A 的框架，从系统级多靶点的角度思考，”
DiNardo 说，并指出 5-HT2A 是 LSD 和迷幻蘑菇等迷幻药的目标受体。“这不仅仅是我们要开发的一种精神健康治疗药物。这是我们为诱导不同意识状态而设计的长系列药物的基础成分。”在药物开发方法上，Mindstate 正应对研究人员在研究迷幻药治疗效果时遇到的挑战，这些迷幻体验往往高度可变。Mindstate 正在探索是否可以通过药物设计更可靠地生成与积极结果相关的状态，例如神秘体验。
Mindstate 于 2022 年 1 月公开推出，并从一群投资者那里筹集了 1150 万美元用于迷幻药研究和药物开发。投资者包括 Y Combinator、Negev Capital、Day One Ventures、Initialized、Neuralink 的联合创始人 Max Hodak、Instacart 创始人 Apoorva Mehta 以及 OpenAI 的创始人们。
公司吸引了经验丰富的制药专业人士。Mindstate 董事会成员 Dr. David Hough 曾任 J&J 创新药物研究与开发副总裁，领导 Spravato 艾氯胺酮鼻喷剂项目。在公司未能获得 FDA 对 MDMA 辅助治疗 PTSD 的批准后，Dr. Hough 最近成为 Lykos Therapeutics 的首席医疗官。
结合药物创造治疗匹配
Mindstate 将 5-MeO-MiPT 称为迷幻引物，而将非迷幻组合物质称为探针。在反思 Mindstate 为什么试图创造精确设计的意识状态时，DiNardo 指出，虽然迷幻药可以是非常有效的治疗方法，但它们也可能产生意想不到的体验。“它们不可预测，不可靠，令人害怕，”DiNardo 说。“我们基本上在说，‘嘿，这是一些迷幻蘑菇。这里是你潜意识的内容，祝你好运，对吧？
’但如果我们可以说你将体验 X、Y 和 Z，而这种效果是针对你具体症状群的优化效果，我们不仅仅是在抛硬币和说祝你好运。我们在很大程度上保证你会有一系列特定的主观效果。”DiNardo 强调，Mindstate 并不是在寻求药物之间的协同作用，例如，服用抗抑郁药如 Lexapro 并添加迷幻药以提高其效果。
相反，公司科学家正将 5-MeO-MiPT 与已经批准的任何既有药物或新药结合，这些药物本身没有迷幻效果，如心脏病药物，以选择性地靶向和改变大脑中迷幻药作用的受体，从而创造独特的改变的意识状态。DiNardo 指出，目前的新迷幻药物开发往往是调整现有药物或创建类比来修改体验，例如缩短旅行时间或去除幻觉效果。
他表示，Mindstate 的目标是超越这一点，通过靶向大脑中其他迷幻药没有访问过的区域，创造前所未见的改变意识的体验，并开发用于疾病适应症的药物，目前迷幻药物仍未解决这些适应症。根据 DiNardo 的说法，Mindstate 正在“生成关于不同迷幻效果生物学基础的机械性见解。”他认为这将使公司产品能够产生“有价值的变更，甚至是尚未见过的精神活性效果，这可能有助于目前迷幻药无法解决的适应症。”
虽然经典的迷幻药如 LSD、DMT、MDMA、裸盖菇素和其他药物集体靶向大脑中的 30-50 个位点，DiNardo 表示他的团队正通过关注大约 300 个潜在位点来撒下更大的网，药物组合可以在这些位点上发挥作用。他表示，这使他们能够设计出针对治疗效果的新体验，而不是“仅仅接受自然或历史给我们的药物如 LSD 和裸盖菇素等所产生的任何效果。”
根据 DiNardo 的说法，MSD-001 是一种下一代迷幻药类别的一部分，这将使 Mindstate 能够设计“无限未来的精神疗法的一系列具体改变的意识状态。”他表示，公司科学家正寻求可靠地激活认知状态，如神秘体验，这在临床试验中与处理死亡焦虑、抑郁、成瘾和其他心理健康问题的更好效果有关。
从 Trip Reports 中挖掘药物开发的灵感
Mindstate 选择 5-MeO-MiPT 作为其基础分子，使用其神经技术 Osmanthus 平台 AI 工具，该工具包含大型语言和自然语言处理模型。公司正使用 Osmanthus 来检查旅行报告，分析药物的化学性质与其产生的经验之间的关系。DiNardo 声称 Mindstate 是第一个采取这种方法进行迷幻药物开发的公司。
“我还没能在精神病学或其他领域找到任何类似的先例，”DiNardo 说。对于每一份旅行报告，Osmanthus 很有可能已经读过它。该平台由来自书籍、直接提交和博客的数据集训练，以及 7 万份来自公开网站的旅行报告。DiNardo 表示，Osmanthus 可以阅读个人迷幻体验的描述并指出他们服用了什么药物。
根据 DiNardo 的说法，Mindstate 的 AI 模型套件可以将个体在旅行报告中的视角和隐喻转化为数学关系。“这些现象与潜在药理学之间的关系比你想象的要强很多，”DiNardo 说。“历史上，量化主观体验非常困难，以定量的方式进行现象学研究，而这正是大语言模型的用武之地。”
DiNardo 表示 Mindstate 已经组装了多个 AI 系统，以这种定量方式叠加现象学与药理学的关系，寻找不同化合物的影响差异。“为什么 N,N-DMT 会给你实体，而 5-MeO-DMT 会给你自我消失，而 2C-B 主要增强感官输入和放大感官信息，而 DiPT 没有任何视觉影响，但它影响你的听觉系统？这些差异在哪里？”DiNardo 问道。
他表示，Mindstate 正在发现这些联系，并生成预测模型，关于更改大脑中的神经递质系统如何改变意识。“有时你并不需要 AI，有时它非常明显——当你将广泛的生化数据与现象学数据进行对比时的模式——但有时它在数学中，”DiNardo 说。“使用这些不同的 AI 系统连接药理学与现象学。并且这正是这里真正创新的地方。”
纽约大学研究生、研究迷幻药与 AI 的神经科学家 Aamina Bawany 认为，Mindstate 的药物开发策略推动了这一领域的进步。“这为我们看待治疗和制药方式开辟了全新的方法，”Bawany 说。她补充道，Mindstate 和其他研究团队生成的人体临床试验数据“将真正决定机构是否采用迷幻药作为治疗方法。”
哥伦比亚大学研究物质使用障碍的博后科研学者 Hannah Goodman 赞扬了团队使用 AI 来提高转化研究路径效率。她表示，药物开发在很大程度上依赖于动物模型，但研究迷幻药对动物的影响的研究人员只能推测其主观体验，因此推测出其治疗价值。Goodman 认为，“目前可用于药物开发的模型不一定适用于开发迷幻药物。”
她特别注意到在迷幻药物临床试验中安慰剂效应的挑战和患者获取机会，这可能导致批准迷幻药物作为药物的挑战。“希望这个平台能帮助我们摆脱这种困境，”Goodman 说。一期临床试验
DiNardo 指出，地下迷幻爱好者早已习惯将 5-MeO-MiPT 与其他药物组合使用。
有数百份旅行报告证明了 5-MeO-MiPT 及其组合的安全性，DiNardo 预计，Mindstate 的 Shulgin 化合物专有配方 MSD-001 将在一期临床试验中证明对参与者的安全性。如果证明安全有效，Mindstate 表示将实施一项长期计划，测试 MSD-001 与其他药物的组合。公司表示已将其化合物完成所有必要的动物研究。
即将进行的人体一期临床试验将在荷兰莱顿的人类药物研究中心（CHDR）进行。研究将涉及 52 名健康参与者，采用双盲、安慰剂对照研究，重点关注 MSD-001 的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。根据公司说法，还将采用 qEEG 和 fMRI 等先进诊断工具，进一步了解药物的神经影响。同时在美国获得的一期临床试验的 FDA 批准，为 Mindstate 扩大其研究铺平了道路。
通过与已批准药物配对来检查药物组合可以加速人类受试者的多药研究过程。DiNardo 表示，Mindstate 的目标是扩大到多个临床点，将 MSD-001 与其他多种化合物组合。DiNardo 认为，公司使用其 AI 平台和 MSD-001 作为基础成分，将提高迷幻药物治疗的有效性和安全性。“这改变了我们以更安全、更有效、更可及的方式让更多人接触迷幻药的能力，”DiNardo 说。
他认为，通过 Mindstate 的多药方法，新可能的意识状态可以成倍扩展。“我们认为的迷幻药世界，”DiNardo 说，“可能只是冰山一角。”