摘要
研究人员使用Alphafold2和梯度下降优化开发了一种基于人工智能的蛋白质设计方法。该方法允许精确定制具有所需特性的大蛋白质，例如与病原体的结合。测试了100多种蛋白质，显示了预测和产生的结构之间的高准确性。这一进步可能会彻底改变治疗和诊断应用。关键要点
研究人员将Alphafold2预测与梯度下降优化相结合，以改进蛋白质设计。验证了100多种设计的蛋白质，显示出结构和功能的高准确性。
该方法可扩展到大蛋白质，使抗体大小的构建体能够用于治疗和诊断。蛋白质设计旨在创建用于治疗的定制抗体、用于诊断的生物传感器或用于化学反应的酶。一个国际研究小组现在开发了一种比以前更好地设计大型新蛋白质的方法，并在实验室中生产出具有所需特性的蛋白质。他们的方法涉及一种使用基于人工智能的软件Alphafold2功能的新方法，该软件于2024年获得诺贝尔化学奖。
无论是作为构建块、运输系统、酶还是抗体，蛋白质在我们的身体中都起着至关重要的作用。因此，研究人员正试图重建它们或设计自然界中不存在的所谓从头蛋白质。例如，这种人工蛋白质被设计为与某些病毒或运输药物结合。科学家们越来越多地使用机器学习来设计它们。最近，该领域的进展获得了诺贝尔化学奖：
今年的诺贝尔奖授予了从头蛋白质设计的先驱David Baker，以及软件Alphafold2 Demis Hassabis和John Jumper的开发人员。该软件可以在计算机上高精度地预测蛋白质结构。
由慕尼黑工业大学（TUM）生物分子纳米技术教授Hendrik Dietz和麻省理工学院生物学教授Sergey Ovchinnikov领导的一个国际团队现在开发了一种方法，该方法使用Alphafold2的精确结构预测和所谓的梯度下降方法进行高效的蛋白质设计。它发表在《科学》杂志上。梯度下降法是一种常用的模型优化方法。在逐步过程中，它可用于识别与所需目标函数的偏差，并调整参数，直到达到最佳结果。
在蛋白质设计中，梯度下降可用于将AlphaFold2预测的新蛋白质的结构与所需的蛋白质结构进行比较。这使科学家能够进一步优化他们新设计的氨基酸链和由此产生的结构。后者在很大程度上决定了蛋白质的稳定性和功能，并依赖于微妙的能量相互作用。构建块的虚拟叠加
新方法使设计比以前更好的大型新蛋白质成为可能，并使其适应所需的特性，例如，精确地与其他蛋白质结合。他们的设计过程在几个方面不同于以前的方法。
生物分子纳米技术主席的博士生、该研究的第一作者克里斯托弗·弗兰克说：“我们设计了新蛋白质的过程，这样我们最初就忽略了物理上可能的限制。通常，在氨基酸链的每个点上只假设了20个可能的构建块中的一个。相反，我们使用了一种几乎叠加了所有可能性的变体。”。这种虚拟叠加不能直接转化为实际可生产的蛋白质。但它允许对蛋白质进行迭代优化。克里斯托弗·弗兰克说：
“我们在几次迭代中改进了氨基酸的排列，直到新蛋白质非常接近所需的结构。”然后，这种优化的结构被用来确定可以在实验室中组装成蛋白质的氨基酸序列。关键的考验是：这些预测在现实生活中如何成立？所有新设计的蛋白质的最终测试：实际结构是否与预测的结构和所需的功能相对应？使用新方法，该团队虚拟设计了100多种蛋白质，在实验室中生产并进行了实验测试我们能够证明，我们设计的结构非常接近实际生产的结构，”
Christopher Frank说。使用他们的新方法，他们能够生产由多达1000个氨基酸组成的蛋白质。Hendrik Dietz解释说：“这使我们更接近抗体的大小，就像抗体一样，我们可以将几种所需的功能整合到这种蛋白质中。”例如，这些可能是识别和抑制病原体的基序。”参考文献：Frank C，Khoshouei A，FuβL，等。在松弛序列空间中使用优化进行可扩展蛋白质设计。科学。
2024;386(6720):439-445. doi:10.1126/science.adq1741
这篇文章是根据以下材料转载的。注：材料的长度和内容可能已经过编辑。如需更多信息，请联系引用的来源。您可以在此处查看我们的新闻稿发布政策。