失眠是一种常见的睡眠障碍，影响着全世界的人们，其特征是难以入睡、保持睡眠或过早醒来。它可能导致严重的健康、经济和社会后果，包括心血管疾病、抑郁症和日常功能受损的风险增加。苯二氮卓类药物因其镇静作用而被广泛用于治疗失眠；然而，人们担心依赖性、耐受性和其他副作用。新的食欲素受体拮抗剂靶向参与觉醒调节的食欲素系统，正在成为治疗失眠的有前景的药物。
与苯二氮卓类药物相比，这些较新的药物被认为具有更好的安全性，依赖性风险更低，认知副作用更少[1]。食欲素，也称为下丘脑分泌素，是一种神经肽，在调节清醒和觉醒中起着至关重要的作用。Sakurai及其同事于1998年在大鼠下丘脑中发现[2]，睾丸中也发现了适量的这种物质。食欲素有两种类型：食欲素-A和食欲素-B，它们结合两种受体，食欲素受体1（OX1R）和食欲素受体2（OX2R）。
这些受体广泛分布在整个大脑中，包括与清醒有关的区域，如下丘脑（图1）[3]。几种双重OX1R和OX2R拮抗剂，如suvorexant、lemborexant和daridorexant，被广泛用于治疗失眠。这些拮抗剂没有与苯二氮卓类药物相关的副作用[1]。除了在大脑中存在外，食欲素及其受体还在各种外周组织中表达，在那里它们执行各种生理功能。
它们位于胃肠道，包括胃、小肠和结肠[4]，以及生殖器官，如睾丸、卵巢和子宫[5,6,7]（图1）。根据人类蛋白质图谱数据库(在所有器官中，OX1R的蛋白表达在睾丸中最高。它们在这些外周组织中的分布表明，食欲素可能在中枢神经系统之外发挥更广泛的作用，影响代谢、消化和生殖健康的各个方面。
Nakabayashi等人[4]发现食欲素-A免疫反应存在于不同的位置，包括胸交感干的神经节细胞、肌间神经丛、胃肠道内的内分泌细胞、胰岛细胞以及胎盘的合体滋养层细胞和蜕膜细胞。此外，在多种组织中观察到前食欲素的mRNA表达，如肾脏、肾上腺、胰腺、胎盘、胃、回肠、结肠和结直肠上皮细胞[4]。
食欲素及其受体在胃肠道中的存在表明它们参与了关键的生理过程，包括胃肠运动、胃酸分泌调节、食欲和进食行为、肠神经系统的调节以及对肠道微生物群的影响[8]。考虑到肠道微生物群在免疫系统中的潜在作用[9]，食欲素受体拮抗剂可能会改变肠道微生物群的组成，影响免疫系统功能和生殖健康（图1）。腹泻是这些拮抗剂的胃肠道副作用，可能是由于给药后的生态失调引起的。
需要进一步的研究来探索用食欲素受体拮抗剂治疗的失眠患者的肠道微生物群组成和微生物衍生代谢产物。食欲素及其受体也存在于生殖器官中（图1）。以4和12μg/只小鼠的剂量双侧睾丸内注射OX1R拮抗剂SB-334867，导致睾丸重量减轻、生精小管退行性改变和类固醇生成变化，表现为血清和睾丸中睾酮水平降低和17β-雌二醇水平升高[6]。
此外，拮抗剂治疗导致睾丸中17β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）的下调和3β-HSD表达的上调[6]。本研究表明，OX1R拮抗剂治疗导致睾丸重量显著减轻和生精小管退行性变化。经治疗的小鼠生精小管直径和生精上皮高度的显著减小表明对精子发生有不利影响。鉴于17β-HSD和3β-HSD在睾丸类固醇生成中的作用，OX1R拮抗剂对这些酶的改变可能导致睾酮和其他雄激素的变化（图1）。
此外，单次全身剂量的SB-334867（20mg/kg）减少了成年大鼠的某些雄性性行为，包括更长的内向潜伏期和更低的射精频率[10]。这表明食欲素受体拮抗剂可能会影响男性的性行为。此外，食欲素-B和OX2R在生精小管中的免疫定位，特别是在精蛋白、粗线期精母细胞、圆形和伸长的精子细胞以及间质细胞和塞尔托利细胞中，表明其可能在精子发生和类固醇生成中起调节作用[7]。
最近的一项研究表明，成年小鼠睾丸中OX2R的敲除增强了睾酮的产生[11]。这些受体存在于支持和滋养发育中的精子细胞的塞尔托利细胞中，表明食欲素信号可能会影响精子的成熟和发育[6]。鉴于这些雄激素在雄性生殖发育、功能和整体内分泌健康中的作用，这些发现表明食欲素及其受体在调节成年小鼠睾丸中的类固醇生成和精子生成方面具有潜在作用[6]。因此，食欲素受体拮抗剂可能会影响男性生殖健康和内分泌功能。
食欲素及其受体OX1R和OX2R也在卵巢中发挥作用，影响卵巢功能和生殖健康的各个方面（图1）[12]。一项研究表明，在动情前的下午，卵巢中OX1R和OX2R的表达都增加了，这取决于激素，而不是黑暗的光线周期[12]。食欲素受体拮抗剂，如OX1R拮抗剂SB-334867和OX2R拮抗剂JNJ-10397049，在引起卵巢结构变化的同时减少了促性腺激素和/或卵子数量[12]。
2013年，Yilmaz等人[13]报告称，与健康受试者相比，多囊卵巢综合征（PCOS）患者的血清食欲素-A水平较低。一项使用大鼠PCOS模型的新研究表明，OX1R拮抗剂SB-334867和OX2R拮抗剂JNJ-10397049的组合显著逆转了PCOS大鼠血清睾酮水平的升高[14]。总的来说，卵巢中的食欲素及其受体参与了与卵泡发育、激素分泌、排卵和整体卵巢功能相关的关键过程。
了解这些作用可能为生殖健康和生育的研究和治疗提供新的途径。绝经前和绝经后妇女的食欲素系统受到激素变化的影响，特别是绝经期间雌激素和黄体酮的波动[15]。在绝经前女性中，这些波动的激素水平有助于调节食欲素系统，平衡觉醒和睡眠。在绝经后妇女中，雌激素和黄体酮的显著下降会破坏食欲素信号传导，导致睡眠障碍和其他生理变化增加（图1）。
在考虑食欲素受体拮抗剂等治疗方法时，了解这种相互作用至关重要，尤其是对于围绝经期和绝经后妇女的睡眠障碍。虽然这些药物对改善睡眠有效，但它们对食欲素的其他生理功能（包括生殖健康）的影响需要仔细考虑。食欲素信号的改变可能会影响睾酮、雌激素和黄体酮等激素水平，可能导致男性睾酮水平降低和女性月经不调，从而导致性欲下降（图1）。本文讨论的大部分研究都是在动物模型中进行的，人类的直接临床证据仍然有限。
此外，由于中脑边缘通路中的食欲素系统调节奖励和动机，因此监测接受食欲素受体拮抗剂治疗的失眠患者的任何情绪变化（如抑郁）非常重要。总之，选择性血清素再摄取抑制剂引起的性功能障碍往往被低估，因为患者报告不足，医疗服务提供者认识不足，以及与抑郁症相关症状的重叠。许多患者可能会因为污名或尴尬而感到不舒服，与他们的医疗保健提供者讨论性健康问题。
因此，医疗保健提供者在开具食欲素受体拮抗剂时应仔细考虑这些潜在风险，特别是对于有生殖健康问题或性功能问题的人。需要未来的研究来探索这些拮抗剂对失眠患者生殖和性健康的长期影响。