人体包括细菌、真菌、古细菌和病毒（噬菌体）在内的多样微生物。在漫长的人类历史中，微生物与我们共同进化，表现出与个人生命不同阶段相一致的周期性变化37。人类体内微生物主要存在于器官的黏膜和表层，与环境互动。已知的细菌分布中，胃肠道的密度最高（29%），其次是口腔（26%）和皮肤（21%），而呼吸道（14%）和泌尿生殖道（9%）的密度较低62（图1）。
微生物群在特定器官内也表现出密度梯度，例如上呼吸道比下呼吸道密度高，胃、十二指肠和空肠的密度低于回肠和结肠62。传统无菌人体部位的新兴见解
人体解剖学上传统认为无菌的部位现在正因存在或可能存在的常住微生物而受到挑战，尽管存在一些争议。动脉粥样硬化的测序提供了令人信服的证据，表明病变血管中的环境并非完全无菌，包含细菌和病毒63。
Alison Clifford等人详细讨论了正常血管中的微生物存在，但证据主要来自于不可行的样本64。László Hidi等人使用严格的排除标准、无菌采样、重复测量和阴性对照来消除潜在污染，分析来自脑死亡者（主要是出血性或缺血性卒中患者）的股动脉微生物组65。他们鉴定出变形菌门、厚壁菌门和放线菌门为主要门类，葡萄球菌、假单胞菌、棒状杆菌、枯草杆菌、不动杆菌和丙酸杆菌为主要属65。
此外，他们观察到血型与微生物多样性之间有显著相关性65。尽管样本量小（14名参与者）及捐赠者年龄较大（40-60岁）等限制条件减少了这一研究的力量，且缺乏微生物功能的表征，65这为正常人体血管中可能存在的微生物组及其在血管疾病中的研究方向提供了宝贵见解。有趣的是，尽管先前研究发现约1%的人体细菌存在于血液样本中，来自健康个体的9770个样本分析显示血液中没有类似的微生物群落62,66。
特別的是，82%的采样人口没有微生物序列，强调了健康个体血液的无菌特性66。人类眼表面也有多样微生物群，以假单胞菌、慢醋杆菌、丙酸杆菌、不动杆菌和棒状杆菌为最多67,68,69,70。同样，长期以来大脑因其血脑屏障和免疫系统被认为是无菌的，但在神经科学会议上发布的健康个体遗体中多个脑区显微镜检查的惊人发现揭示了大脑中存在微生物72。然而，令人信服的证据仍需利用动物模型和独立人类材料进行确认73。
某些负责分泌体液的器官也含有微生物。例如，虽然存在采样困难，但健康人类胆囊的研究证实了微生物群的存在，这可能是由胃肠道微生物的逆行进入造成的74。在年龄为18-90岁的女性中，乳房组织中存在多样的细菌，主要属于变形菌门75。关于正常胎儿是否在产前环境中被微生物定殖（“子宫内定殖”假说），挑战了子宫和胎盘无菌的假设，仍存争议76,77,78,79,80,81。
最近的一次综合讨论表明，检测到的微生物可能由于污染造成，强调缺乏可靠证据证明微生物定殖的存在82。常见微生物组的定殖与发展
虽然微生物采样无法覆盖个体整个生命过程中的每一个解剖区域或完整微生物组成，包括细菌、病毒和真菌，但宿主和环境因素影响微生物组成（将在基因组适应部分讨论），在最近几十年内已在肠道、口腔、皮肤、阴道和肺部微生物组测序方面取得了实质性进展。
总体而言，微生物群的发展在出生时启动，初级演替阶段特征为快速的微生物变化，到青春期时减缓成更稳定的“顶点群落”，83这一群落相对稳定，但在成年期仍会经历波动37。抗生素或感染等干扰可能会引发二次演替，潜在导致新的微生物状态84。最后，在老年期，微生物群经历最终演替，通常导致多样性减少的群落37。以下，我们将通过整合当前知识提供生命周期内微生物群的简要概览。
尽管大部分信息已被全面综述37,85,86，我们包括一些最新研究成果。消化道微生物组
在早期阶段，新生儿从母亲的阴道、皮肤和可能的粪便暴露中获取先锋微生物。肠道细菌最初以双歧杆菌为主，到第一年末逐渐转变为双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和拟杆菌的混合社区87。这一转变伴随厚壁菌门中更多属的多样性，包括梭菌、粪杆菌、瘤胃球菌和韦永氏菌，而双歧杆菌的丰度减少15。
约3岁时，肠道微生物群稳定，厚壁菌门和拟杆菌门占主导88。然而，到目前为止的大多数研究主要基于易于获取的粪便样本，内窥镜检查也限于某些区域的单一采样80。为了研究人体肠道不同区域在不受干扰和无污染条件下的微生物分布，2023年，Dari Shalon等人开发了一种可摄取的胶囊装置，能够从小肠到升结肠采样四个特定部位，建议特定肠段的微生物门类可能比粪便样本更丰富89,90。
Jun-Jun She等人通过采样死者去世1.5小时内的七个表面器官进行了更详细和严格的鉴定91。在他们的研究中，螺杆菌在食道中富集，也可能存在于胃中，可能与乳酸杆菌共同参与脂肪酸代谢91。Prevotella在十二指肠积累，可能参与碳水化合物降解和氨基酸合成91。肠球菌和拟杆菌在回肠中富集，可能在氨基酸合成和胆汁酸肠肝循环中发挥作用91。
最后，右结肠以克雷伯菌、肠球菌和乳酸杆菌富集为特征，可能参与发酵过程和短链脂肪酸的生产，而左结肠显示出Parabacteroides、双歧杆菌和多瑞埃菌的富集，指示它们参与肠蠕动和胆汁酸代谢91。值得注意的是，生物地理图也强调了由于腔内流动条件导致的上下胃肠道细菌易位的存在，以及黏膜和腔内样本之间的显著差异91。总的来说，食道和胃的微生物多样性显著低于小肠和结肠91。
口腔微生物组
出生时，口腔细菌群以链球菌属、宝石菌属、粒小球菌属和韦永氏菌属为主，随后乳酸杆菌和梭杆菌增多92。金黄色葡萄球菌在大约3个月时达到高峰，然后下降，使宝石菌、粒小球菌、流感嗜血杆菌和罗斯氏菌属增加93。随着牙齿的出现，口腔微生物群转变为包含更多Fusobacteriota、协同菌门、软壁菌门、Saccharibacteria（TM7）和SR1门的成人微生物群94,95,96。
有趣的是，重新分析了47个不同研究中的2000多个唾液样本的原始16S rRNA序列，鉴定出68个一致的核心细菌分类群97。口腔中的链球菌类齿亚种被认为是口腔健康的潜在益生菌，在健康人类的不同口腔部位高度丰富97。丽斯特菌属在唾液微生物群中占优势，与脂质代谢途径相关，表明在调节口腔脂质相关代谢过程中发挥关键作用97。
劳特罗皮亚与丽斯特菌结合，特别是在中国样本中，增加了某些代谢途径的丰度，尤其是脂质代谢相关的途径97。相比之下，Prevotella属在西方人群中的丰度较低，可能与某些代谢途径的减少有关，而韦永氏菌属在西方人群中的丰度较高，表明与“黄酮合成”途径相关，而Atopobium属在同一人群中的丰度较低97。皮肤微生物组
出生时，皮肤细菌群以母体阴道乳酸杆菌为主83。
大约4-5周时，婴儿皮肤微生物组开始类似于成人，但在青春期变得更特定于不同身体部位98。常见属包括葡萄球菌和棒状杆菌，在腋下或前臂等特定部位有假单胞菌、肠杆菌、肠球菌、变形杆菌和克雷伯菌99。皮肤细菌可以分为三大类：油性如面部、胸部和背部；潮湿如肘弯、膝后和腹股沟；和干燥如掌侧前臂和手掌。
油性皮肤区域特别富含痤疮丙酸杆菌，并具有对脂质代谢和能量生产至关重要的代谢途径，包括糖酵解、ATP和GTP生成、NADH脱氢酶I100,101。相反，干燥皮肤区域的微生物群包括棒状杆菌和表皮葡萄球菌，在柠檬酸循环模块显著丰富，可能适应这些区域的干燥环境100,102。
潮湿皮肤区域主要居住真菌，尤其是Malassezia globosa和Malassezia restricta，它们在高湿度环境中茂盛生长100,103。趾甲区域与其他皮肤类型不同，具有独特的微生物群，以能量生产成分为特征，包括草酰乙酸转化为果糖-6-磷酸的过程，和ATPase与ATP合酶的存在100。
此外，皮肤微生物组整体上可以作为耐抗生素基因库，个体和耐药类型之间显示出显著的变异性，某些类别如MATE外排泵高度特异于宿主100,103。阴道微生物组
人类阴道微生物组由单一乳酸杆菌属占主导，与其他物种（包括灵长类动物）显著不同104。目前缺乏关于新生儿阴道微生物群的可靠数据，人类阴道微生物群的发育轨迹仍不完全了解。
在青春期前，阴道微生物群显示出高度多样性，包括链球菌、肠球菌和厌氧微生物，可能由于阴道上皮细胞变薄和雌激素水平低下，导致糖原沉积较少，不足以提供乳酸杆菌所需营养105。然而，在绝经前女性中，阴道微生物群由一种或几种乳酸杆菌属（如L. crispatus、L. iners、L. jensenii或L. gasseri）占主导，降低了微生物多样性106。这种主导伴随着雌激素水平的增加106。
绝经期间，雌激素水平下降导致糖原累积减少和乳酸杆菌丰度下降，促进与细菌性阴道病相关的厌氧菌定殖，增加微生物多样性107,108,109。大约25%的北美女性阴道微生物群不是由乳酸杆菌占主导，而是包含混合厌氧和需氧菌，如加氏乳酸杆菌、Prevotella、Atopobium、菌株、Megasphaera和Peptoniphilus110。
L. iners, L. crispatus和G. vaginalis是迄今研究的几乎所有族群女性阴道微生物群中最常见的细菌物种111,112,113,114,115,116。最近一项名为“Isala”的显著研究在比利时进行，涉及3345名女性的自我采样117。
在这群健康人群中，L. crispatus是最常见的分类单元（43.2%），其次是L. iners (27.7%)和G. vaginalis (9.8%)118。呼吸道微生物组
包括鼻腔、鼻窦、咽部和喉部上喉部，呼吸道不同区域的微生物组成不同119。
特别是，鼻腔和鼻咽主要由莫拉菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属、流感嗜血杆菌属和链球菌属主导，而口咽则寄宿Prevotella、韦永氏菌、链球菌、Leptotrichia、Rothia、奈瑟菌和流感嗜血杆菌120。在新生儿中，下呼吸道微生物群在生命的最初几个星期中主要由葡萄球菌或解脲支原体主导，这与分娩方式有关；阴道分娩富集了解脲支原体，而剖宫产富集了葡萄球菌121。
在出生后头两个月，下呼吸道微生物群进一步多样化，包含口腔共生菌如链球菌、普氏菌、卟啉单胞菌和韦永氏菌121。然而，由于需氧气体交换的原因，下呼吸道，包括气管和肺，维持低生物量，依靠快速清除系统，如黏液纤毛清除和巨噬细胞的吞噬活性，以及肺表面活性剂和咳嗽反射等机制122,123。个性化及相对稳定性
不同解剖生态位的微生物群的丰度和组成受到多种宿主和外部因素的影响和干扰，导致高度个性化的变异124。
然而它们也表现出相对稳定性和一定程度的复原力125,126,127。在iHMP的最新贡献中，Zhou等人报告了86个个体在六年内持续跟踪期间对三类样本（口腔、鼻腔和皮肤）的微生物动态变化，并对粪便样本进行了监测128。他们的发现突出了不同个体和解剖位点的人体微生物组的可变稳定性，粪便和口腔微生物组显示出比皮肤和鼻腔微生物组更大的稳定性128。
此外，高个体特异性的微生物组在时间上更稳定，反映了宿主更强的调控128。密切与人类发育相关的微生物也可以作为预测年龄的手段，皮肤微生物组提供了最准确的年龄预测（平均误差±标准差为3.8±0.45岁），优于口腔微生物组（4.5±0.14岁）和肠道微生物组（11.5±0.12岁）129。综上所述，随着对过去加密努力的回顾，我们正沿着识别常见微生物、核心微生物，最终个体化微生物的道路前进。
同时，伴随生态微生物功能和扰动机制的进一步探索，我们逐步接近实现微生物组的调控。消化与微生物组相关产品
微生物组相关产品涵盖了一系列物质，包括微生物代谢物（MDM）、微生物成分（MDC）和微生物分泌蛋白（MSP）130。位于消化道复杂生态系统的繁荣微生物群，生产广泛的代谢酶（生物生成酶、糖苷酶和蛋白酶），从而增强人体的消化和代谢能力15,16。
例如，人类缺乏特定高效的亚硝酸还原酶131，该酶通过硝酸-亚硝酸-一氧化氮（NO）途径将膳食硝酸盐转化为亚硝酸盐和NO132。
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